據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約10億人正在遭受精神障礙困擾，每40秒就有一人因自殺而失去生命，低收入和中等收入國家的自殺人數(shù)占全球自殺人數(shù)的77%。中國精神衛(wèi)生調(diào)查顯示，目前我國患抑郁癥人數(shù)9500萬，每年大約有28萬人自殺，其中40%患有抑郁癥。
近期出版的《治愈黑暗》介紹了抑郁癥的研究理論和治療方法的豐富歷史。除了主流的抗抑郁藥物治療和認(rèn)知行為治療，本書作者還介紹了一些新興和重新出現(xiàn)的抑郁癥治療方法。比如，有研究表明，大腦活動(dòng)模式可以幫助預(yù)測抑郁癥患者是否更容易對談話療法、抗抑郁藥或更激進(jìn)的療法產(chǎn)生反應(yīng)。還有一些研究人員正在探索微生物群和免疫系統(tǒng)在引起和緩解抑郁癥發(fā)作方面的作用。
下文經(jīng)出版社授權(quán)摘編自《治愈黑暗》，講述益生菌與抑郁癥療法是如何建立聯(lián)系的。
《治愈黑暗》，作者: [英] 亞歷克斯·萊利，譯者: 龍東麗，猴面包樹工作室｜上海文藝出版社 2024年9月。
“為了生命”
盡管“微生物群系”直到2001年才因諾貝爾獎(jiǎng)獲得者喬舒亞·萊德伯格（JoshuaLederbeg）而進(jìn)入了公眾的視野，但其歷史可以追溯到19世紀(jì)，那時(shí)的西格蒙德·弗洛伊德和埃米爾·克雷佩林還在為精神病學(xué)的未來開路。在巴黎工作期間，微生物學(xué)家兼諾貝爾獎(jiǎng)獲得者埃利·梅契尼科夫提出了一個(gè)觀點(diǎn)：我們無須害怕腸道中的微生物（這與疾病的細(xì)菌理論1中的觀點(diǎn)相悖）。這些微生物可能對身體有益，而特定的食物可能促進(jìn)這些微生物的生成。他寫道，“含有產(chǎn)酸菌（如保加利亞乳桿菌）的發(fā)酵食品尤其有益身心”。梅契尼科夫注意到，在保加利亞，經(jīng)常喝發(fā)酵乳制品的民眾壽命更長，身體也更健康。他想讓全世界的人都知道保加利亞人的這一健康秘訣?！拔覀冇邢Ｍ皶r(shí)將全體腸道菌群從有害菌群轉(zhuǎn)變?yōu)闊o害菌群，”梅契尼科夫在1912年為《大都會(huì)》雜志撰寫的題為《為什么不能永生》的文章中提到，“這種轉(zhuǎn)變的積極影響一定非同凡響”。
梅契尼科夫是一名國際認(rèn)可的科學(xué)家，是免疫學(xué)領(lǐng)域里一個(gè)脾氣暴躁但又受人尊敬的長者。他發(fā)現(xiàn)了引發(fā)身體免疫反應(yīng)的巨噬細(xì)胞2，這些細(xì)胞在我們的血液里游動(dòng)，并吞噬入侵的微生物。梅契尼科夫在俄羅斯的鄉(xiāng)下長大，小時(shí)候便展現(xiàn)出在科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的過人天賦。他只用了兩年就完成了四年制的學(xué)位，22歲時(shí)就開始擔(dān)任講師，當(dāng)時(shí)他的許多學(xué)生年齡都還要比他大一些。晚年的他愈發(fā)不修邊幅，頭發(fā)越長越亂蓬蓬的，胡須也不怎么修剪，曾因邋遢的外表一度被比作“雷雨過后東倒西歪的麥田”。商家利用梅契尼科夫煊赫的名聲來銷售未經(jīng)證實(shí)的益生菌，來自紐約柏林實(shí)驗(yàn)室的整版報(bào)紙廣告稱“梅契尼科夫的偉大發(fā)現(xiàn)已能通過藥片方式獲取”。他們聲稱“強(qiáng)壯腸道”這種藥“可以促進(jìn)身心健康，并為日常生活中的高效率工作提供真正的科學(xué)幫助”。但他們沒有提到的是，沒有證據(jù)表明這些細(xì)菌會(huì)進(jìn)入我們的腸道，并改變腸道的菌群。順利通過我們胃部的強(qiáng)消化酸只是第一步，這些細(xì)菌必須在我們的腸道內(nèi)找到滿足它們需求的條件。腸道內(nèi)的酸堿值正常嗎？腸道中是否有滿足微生物生存的營養(yǎng)物質(zhì)？關(guān)鍵在于，已經(jīng)生活在腸道中的其他菌種是否會(huì)在競爭（就像珊瑚魚為一塊珊瑚而大打出手那樣）中戰(zhàn)勝這些外來細(xì)菌？對我們腸道中的細(xì)菌來說，棲息地是涇渭分明的，每一個(gè)區(qū)域都是數(shù)百萬個(gè)細(xì)菌爭奪地盤的戰(zhàn)場。
事實(shí)證明，保加利亞乳桿菌無法在我們的消化系統(tǒng)中存活和繁殖。不過細(xì)菌的好處之一便是種類繁多，人們可以有多種選擇。例如，在我們的腸道里就有大約1000種不同種類的細(xì)菌。在20世紀(jì)20年代，制造商用嗜酸乳桿菌取代了保加利亞乳桿菌。嗜酸乳桿菌是一種與保加利亞乳桿菌息息相關(guān)的細(xì)菌，自然棲息在我們的腸道內(nèi)，并被譽(yù)為“有益身心健康的最新、最流行的益生菌”?！俺汕先f的醫(yī)生和服用者證明，益生菌的效果令人驚嘆，”《紐約時(shí)報(bào)》的一則廣告稱，“它不僅消除了精神和身體上的抑郁，而且為身體注入了新的活力?！?/p>
這類轟動(dòng)的廣告一直持續(xù)到了21世紀(jì)。養(yǎng)樂多韓國公司推出了一款名為“梅契尼科夫的生活”的發(fā)酵乳飲料，瓶身上自豪地印著梅契尼科夫威嚴(yán)的肖像。記者兼作家盧巴·維漢斯基在她的著作《免疫力：埃利·梅契尼科夫如何改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)程》中寫道：“最近達(dá)能酸奶的一則俄語廣告中，一個(gè)留著胡子的演員扮演了容光煥發(fā)的梅契尼科夫。而自2007年以來，總部位于布魯塞爾的國際乳品聯(lián)合會(huì)一直在推廣微生物學(xué)、生物技術(shù)、營養(yǎng)和健康領(lǐng)域與發(fā)酵乳方面的研究，并為做出這些研究的機(jī)構(gòu)頒發(fā)IDF埃利·梅契尼科夫獎(jiǎng)。
《丈夫得了抑郁癥》劇照。
在2013年，也就是梅契尼科夫在《大都會(huì)》雜志上發(fā)表了文章的一個(gè)世紀(jì)后，加州大學(xué)洛杉磯分校的克爾斯滕·蒂利施（KirstenTillisch）和她的同事提供了第一份證明細(xì)菌可以對我們的大腦產(chǎn)生影響的證據(jù)。鼠李糖乳桿菌是一種產(chǎn)酸菌，常見于發(fā)酵食物和飲品。一組健康的女性在連續(xù)四周每天食用兩小罐發(fā)酵酸奶后，她們大腦中與內(nèi)感受（即對自我的內(nèi)在感覺）和情緒反應(yīng)相關(guān)的區(qū)域的活動(dòng)減少。“在食用口味相同的非發(fā)酵乳制品對照小組中則沒有觀察到這些變化?！钡倮┖退耐聜冊凇段改c病學(xué)》（Gastroenterology）期刊上發(fā)表了文章，“這個(gè)發(fā)現(xiàn)似乎與攝入的細(xì)菌菌株以及它們對宿主的影響有關(guān)?！币嫔軌蚓徍腿梭w對環(huán)境產(chǎn)生的情緒反應(yīng)，這能用于治療精神疾病嗎？
益生菌一詞的意思是“為了生命”，它們是促進(jìn)健康的微生物，最開始在傳統(tǒng)上被定義為“有助于腸道微生物平衡，并有可能改善人類宿主健康的活體微生物”。在蒂利施發(fā)表她那篇具有里程碑意義的論文的同一年，泰德·迪南創(chuàng)造了“精神益生菌”一詞，這是對之前的益生菌潮流（如埃利·梅契尼科夫時(shí)代“強(qiáng)壯腸道”的稱呼方式）的重要突破，同時(shí)也是朝著提供專門用于心理健康的益生菌的未來邁出的一步。迪南將精神益生菌定義為“一種活生物體，攝入量充足時(shí)會(huì)為精神疾病患者帶來健康益處”。
為了研究針對精神疾病的新療法，并將其與之前的藥理學(xué)選擇進(jìn)行對比，迪南向克賴恩尋求幫助。他在小鼠身上進(jìn)行的強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)此時(shí)已經(jīng)發(fā)展成熟。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)明于20世紀(jì)70年代末期，步驟包括：先為小鼠注射一種實(shí)驗(yàn)性藥物，然后將它們放入一盆溫水中，記錄它們在水中游了多長時(shí)間。堅(jiān)持的時(shí)間越長，說明小鼠抵抗壓力環(huán)境的能力越強(qiáng)。盡管世界上沒有患有抑郁癥的老鼠（嚙齒動(dòng)物很難像人類一樣產(chǎn)生內(nèi)疚和懊悔之類的情感），但這通常是現(xiàn)代抗抑郁藥在用于人體前必須通過的第一個(gè)測試。許多SSRI類抗抑郁藥物，在能被當(dāng)成處方藥開具前，都要先由小鼠（或大鼠）服用，科學(xué)家們必須確認(rèn)，這些藥物的確能夠提升小鼠的游泳時(shí)長。
首批在大鼠身上進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的菌株是嬰兒雙歧桿菌。嬰兒的大腸中90%的微生物都是嬰兒雙歧桿菌。在成年人體內(nèi)，雖然這一比例下降到3%~5%，但該菌株仍是人體微生物生態(tài)系統(tǒng)中的重要組成部分。當(dāng)由迪南指導(dǎo)的博士生列夫·德斯博內(nèi)將嬰兒雙歧桿菌制成益生菌溶液給大鼠服用后，她發(fā)現(xiàn)大鼠的游泳時(shí)間沒有變化。作為益生菌對心智影響之研究的首批實(shí)驗(yàn)對象，嬰兒雙歧桿菌連同服用它的大鼠一起沉入水底，以失敗告終。
然而，克爾斯滕·蒂利施還對酸奶中的一種細(xì)菌—鼠李糖乳桿菌進(jìn)行了研究，這種細(xì)菌在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中大獲成功。在給老鼠喂食這種益生菌2周后，它們的游泳時(shí)間顯著延長，并且表現(xiàn)出抗炎特性。“它（鼠李糖乳桿菌）就像抗抑郁藥、抗焦慮藥，以及天底下任何一種以少博多的事物?！钡夏险f道。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中取得的這些積極發(fā)現(xiàn)為迪南和克賴恩提供了開展人體實(shí)驗(yàn)的信心，也帶來了研究的資金。對于患者，就不必強(qiáng)迫他們游泳了，標(biāo)準(zhǔn)化的健康問卷更能準(zhǔn)確評估他們的抑郁和焦慮水平。研究人員會(huì)仔細(xì)分析受試者的血液樣本，尋找其中的炎癥標(biāo)志物，還會(huì)研究受試者的腦化學(xué)物，尋找血清素和谷氨酸（glutamate，人腦中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)和氯胺酮的分子靶標(biāo)）的變化。這將是遠(yuǎn)離嚙齒動(dòng)物模型之后的重要一步，也是將細(xì)菌作為潛在抗炎物質(zhì)以及抗抑郁藥的重要一步。
“結(jié)果令人難以置信，”迪南說道，“它一點(diǎn)兒用都沒有。我是說，我一生中從未見過益生菌與安慰劑作用如此類似的時(shí)候。我們對比了免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、行為學(xué)和很多其他方面，鼠李糖乳桿菌在人體內(nèi)毫無作用?！闭缈速嚩飨蛴鴱V播公司的記者簡潔總結(jié)時(shí)所說：“這篇論文中的失敗數(shù)據(jù)多得不能再多了?！边@篇論文發(fā)表于2016年末，他們稱其研究為“無法用言語轉(zhuǎn)述”。經(jīng)過多年的研究和數(shù)百萬英鎊研究資金的投入，這項(xiàng)研究清楚地提醒了我們，在老鼠身上起作用的東西并不一定能在人類身上起作用?？茖W(xué)界同行評議過程的基礎(chǔ)與推動(dòng)力都是積極成果。
《丈夫得了抑郁癥》劇照。
《科學(xué)》（Science）和《自然》（Nature）等大型期刊希望發(fā)表一些激動(dòng)人心的新發(fā)現(xiàn)，而科學(xué)家們也希望能在大型期刊中留下足跡。失敗的研究被束之高閣，任由它落滿灰塵，又或者存在電腦硬盤里，隨著時(shí)間的流逝而緩慢損毀?！笆聦?shí)是我們多年來有很多失敗的研究?！钡夏险f道。但他認(rèn)為這一次沒有任何發(fā)現(xiàn)的研究尤其重要，決不能置之不理。“這是我們在嚙齒動(dòng)物身上得到的結(jié)果最好的項(xiàng)目，也是我們在人類身上做過的最差的項(xiàng)目?！?/p>
對微生物群系和心理健康之間關(guān)聯(lián)的大型研究少之又少。2019年1月，克賴恩在于阿姆斯特丹舉行的一場主題為“頭腦、情緒與微生物”的國際會(huì)議中打趣地說道，對科學(xué)文獻(xiàn)的評論比原創(chuàng)研究還要多。在會(huì)議的第二天，頭發(fā)烏黑、留著整齊胡須的溫和男子庫羅什·賈法里安（KuroshDjafarian）展示了益生菌和抑郁癥的第一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。賈法里安是伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)的臨床營養(yǎng)學(xué)教授，他和同事發(fā)現(xiàn)，瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌在為期8周的治療中顯著減輕了患者的抑郁癥狀。益生菌組有28名患者，對照組有27名患者（對照組的患者服用的粉末與益生菌混合物具有同樣的味道和顏色）。這并不是一個(gè)大規(guī)模的試驗(yàn)，但它仍是當(dāng)時(shí)最有說服力的試驗(yàn)之一。除了評論中提到的益生菌對輕度至中度抑郁癥患者產(chǎn)生的明顯益處之外，這項(xiàng)研究對許多人來說也是會(huì)議的一個(gè)亮點(diǎn)，它表明“有益菌”可以用于治療抑郁癥。
斯考特·貝也在聽賈法里安的演講，他是來自美國的醫(yī)生，參會(huì)時(shí)身穿一套打著領(lǐng)帶的棕色羊毛西裝。自打幾天前第一次抵達(dá)阿姆斯特丹開始，他就在期待賈法里安的演講，并為此興奮不已。在位于亞特蘭大郊外的私人診所中，他經(jīng)常遇到對多輪抗抑郁藥物和心理治療都沒有產(chǎn)生良好反應(yīng)的抑郁癥患者。有趣的是，他們當(dāng)中的大多數(shù)都抱怨自己患有腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病。2015年，他聽到了一檔播客，萊頓大學(xué)的助理教授勞拉·斯汀伯格在節(jié)目中談?wù)摿怂槍σ嫔捌浣档蜕眢w應(yīng)激反應(yīng)的研究。她給患者服用了生態(tài)屏障，這是一種混合益生菌，可以強(qiáng)化腸道內(nèi)壁，并幫助人體抑制炎癥或感染。斯考特·貝為他的8名難治性抑郁癥患者每人訂購了一盒生態(tài)屏障。他說道：“他們有了起色?！痹捳Z中難掩欣喜若狂和大出所料的情緒?！八麄?nèi)加兴棉D(zhuǎn)?！?/p>
《憂郁癥》劇照。
在會(huì)議上，克賴恩提醒他的聽眾，微生物群系這一研究領(lǐng)域很容易從科學(xué)研究滑向偽科學(xué)，就像20世紀(jì)梅契尼科夫的時(shí)代那樣。他一方面認(rèn)可積極的隨機(jī)對照試驗(yàn)的前景，另一方面也為接下來的發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌?。“我們真的到達(dá)了想要的高度了嗎？”他問道。他指的是將微生物群系發(fā)展為一門成熟的臨床科學(xué)的程度。“不，我們只是在路上前進(jìn)了一小步?！?/p>
改變飲食結(jié)構(gòu)
該領(lǐng)域最具說服力的研究之一發(fā)表于“頭腦、情緒與微生物”會(huì)議結(jié)束、參會(huì)的科學(xué)家們紛紛回到遍布世界各地的研究機(jī)構(gòu)之后。比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)的米雷婭·瓦勒斯-科洛梅爾、薩拉·維埃拉-席爾瓦及其同事研究了來自比利時(shí)的1000多份糞便樣本，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的糞便有特定的微生物“指紋3”。雖然這一結(jié)論并不適用于她們研究中的所有抑郁癥患者，但四分之一的抑郁癥患者的糞便樣本中都呈現(xiàn)出缺乏微生物多樣性的特點(diǎn)，仿佛他們的腸道系統(tǒng)經(jīng)歷了一場嚴(yán)重的災(zāi)難，消滅了曾在此居住的大部分菌種。尤其是與沒有抑郁癥的志愿者相比，抑郁癥患者糞便樣本中的小桿菌屬和糞球菌屬幾乎徹底消失。有趣的是，這一現(xiàn)象在克羅恩?。ㄒ环N腸道慢性低度炎癥）患者身上也能觀察得到。
盡管這項(xiàng)研究基于全科醫(yī)生診斷的抑郁癥報(bào)告（而不是精神病學(xué)家給出的抑郁癥診斷），但瓦勒斯-科洛梅爾和她同事們的發(fā)現(xiàn)有著巨大樣本量作為支撐。她們總共對比了151名患者和933名對照者（即沒有抑郁癥的人），相對于此前僅包括十幾個(gè)患者樣本的研究來說，這是一個(gè)巨大的數(shù)字。這是否意味著腸道菌群缺乏多樣性會(huì)導(dǎo)致抑郁癥？抑或是抑郁癥導(dǎo)致了腸道菌群多樣性的匱乏？“大多數(shù)人認(rèn)為這是一種循環(huán)，通常人體的炎癥都有誘因，不管是長期的不當(dāng)飲食還是服用某種藥物，抑或是睡眠狀況很糟糕，都會(huì)引發(fā)低度炎癥，”維埃拉-席爾瓦說道，“這將為你腸道中的‘壞’細(xì)菌的滋生提供溫床，而這些壞細(xì)菌會(huì)引發(fā)更多炎癥，不斷繁殖。”
顯而易見，這項(xiàng)研究的目標(biāo)之一是找到打破這個(gè)循環(huán)的方法。如何才能將低度炎癥及其賴以生存的微生物群系“指紋”轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮槠胶獾臓顟B(tài)呢？“我們的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)是益生元比益生菌的作用更大?！蓖呃账?科洛梅爾說道。他還提到蔬菜和水果中的纖維是最基本的益生元，每個(gè)人都可以添加到自己飲食中。“但如果你體內(nèi)的微生物群系非常混亂，那么微生物群系的關(guān)鍵組成成分可能已經(jīng)不復(fù)存在，這時(shí)我會(huì)將益生元和益生菌結(jié)合起來。”將二者組合，不僅可以引入可能已經(jīng)消失的細(xì)菌菌株，同時(shí)還可以增加已經(jīng)存在的有益細(xì)菌的數(shù)量。
增加我們腸道中微生物居民多樣性的有效方法之一是改變飲食結(jié)構(gòu)。維持我們生存的東西也是微生物賴以生存的物質(zhì)—就像我們在喂養(yǎng)數(shù)萬億只的微觀同伴。只改變幾頓飯不會(huì)對現(xiàn)有的穩(wěn)定菌群產(chǎn)生影響。雖然飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整需要長期堅(jiān)持，但是它帶來的益處極大。
2017年，澳大利亞東南部迪肯大學(xué)食品與情緒中心的教授菲利斯·杰卡（FeliceJacka）和她的同事們發(fā)現(xiàn)，在三個(gè)月的時(shí)間里，一組抑郁癥患者定期與他們的治療師會(huì)面，但飲食方面毫無改變，而另一組患者在定期接受心理治療的同時(shí)攝入了更多的蔬菜、水果、全谷物、豆類、魚、瘦紅肉、橄欖油和堅(jiān)果，同時(shí)減少了“額外食物”（如糖果、精谷物、油炸食品、快餐、加工肉類和含糖飲料）的攝入。結(jié)果顯示，減少“額外食物”攝入的一組，他們的抑郁癥狀顯著下降。簡而言之，地中海式飲食可以起到抗抑郁的作用。盡管這種飲食變化改變了患者腸道內(nèi)的微生物組成，但尚不清楚飲食變化是否構(gòu)成了微生物群系變化的根本原因。盡管在調(diào)整飲食后，患者的炎癥可能會(huì)減少，但這項(xiàng)研究并沒有評估這一點(diǎn)。截至2019年，多個(gè)獨(dú)立研究小組使用不同的方法，在不同的患者身上成功復(fù)制了杰卡的試驗(yàn)。重要的是，他們都得出了一樣的結(jié)果。無論作用機(jī)制是什么，富含水果、蔬菜和少量肉類或魚類的多樣化的飲食都是促進(jìn)身心健康的良方。
《憂郁癥》劇照。
讀完這些研究文獻(xiàn)后，我在2018年改變了我的日常習(xí)慣，那時(shí)我正把藥從西酞普蘭換成舍曲林。在堅(jiān)持素食多年之后，我開始吃魚肉，如來自津巴布韋的河慈鯛和在英格蘭東部薩?？藭r(shí)?？耧L(fēng)大作的海岸里打撈的鱈魚。我還會(huì)在食用凱撒沙拉時(shí)偶爾加一點(diǎn)腌漬鳳尾魚。每一口都是對我環(huán)境道德觀的小小攻擊，而且我從來都沒真的喜歡過海鮮，小時(shí)候就不怎么吃，長大后吃得就更少了。但是，就像尋求心理治療或吃抗抑郁藥一樣，沒有什么事能比找到治療抑郁癥的有效方法更能激發(fā)我的動(dòng)力了。我意識到我的改良之后的飲食結(jié)構(gòu)建立在從蓋倫到菲利斯·杰卡的數(shù)千年抑郁癥研究文獻(xiàn)基礎(chǔ)之上。飲食會(huì)影響我們的情緒。
這種均衡的飲食是否降低了我血液中的炎癥水平？這樣做能保護(hù)我的大腦免受犬尿氨酸的一些神經(jīng)毒性副產(chǎn)品所帶來的傷害嗎？我的腸道菌群是否已經(jīng)呈現(xiàn)出不那么抑郁的“指紋”？我永遠(yuǎn)都不會(huì)知道這些問題的答案，但健康的飲食是我可以掌控并可以立刻實(shí)行的方法，我不再一口氣吃一整包薯片了。眾所周知，酒精屬于促炎食物，我兩年來都滴酒不沾，時(shí)至今日也很少喝酒。在意識到omega-3脂肪酸實(shí)際上是由海洋藻類（魚的食物）合成的物質(zhì)之后，我又吃起了素食，補(bǔ)充對素食主義者更友好的魚油。我根據(jù)科學(xué)的指導(dǎo)，吃的是沒有魚的地中海式飲食。
作者/亞歷克斯·萊利
摘編/李永博
導(dǎo)語校對/盧茜
